Les scientifiques de City of Hope développent une chimiothérapie ciblée capable de tuer toutes les tumeurs solides dans le cadre de recherches précliniques

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01 août 2023, 11h00 HE

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La petite molécule expérimentale développée par City of Hope perturbe sélectivement la réplication et la réparation de l'ADN dans les cellules cancéreuses, laissant les cellules saines intactes, rapporte une nouvelle étude.

LOS ANGELES, 1er août 2023 /PRNewswire/ -- Des chercheurs de City of Hope, l'une des plus grandes organisations de recherche et de traitement du cancer aux États-Unis, ont publié aujourd'hui une nouvelle étude expliquant comment ils ont pris une protéine autrefois considérée comme trop difficile. pour une thérapie ciblée, l'antigène nucléaire cellulaire en prolifération (PCNA), et a développé une chimiothérapie ciblée qui semble annihiler toutes les tumeurs solides dans le cadre de la recherche préclinique. Alors que les scientifiques continuent d'étudier les mécanismes fondamentaux qui font que cette pilule anti-cancer fonctionne sur des modèles animaux, ils notent qu'un essai clinique de phase 1 est en cours pour tester le traitement développé par City of Hope chez l'homme.

La plupart des thérapies ciblées se concentrent sur une seule voie, qui permet au cancer rusé de muter et finalement de devenir résistant, a déclaré Linda Malkas, Ph.D., professeur au département de diagnostic moléculaire et de thérapeutique expérimentale de City of Hope et professeur MT & BA Ahmadinia en biologie moléculaire. Oncologie. Cependant, la pilule anticancéreuse développée par Malkas au cours des deux dernières décennies, AOH1996, cible une variante cancéreuse du PCNA, une protéine qui, sous sa forme mutée, est essentielle à la réplication de l'ADN et à la réparation de toutes les tumeurs en expansion.

"Le PCNA est comme un terminal aérien majeur contenant plusieurs portes d'embarquement. Les données suggèrent que le PCNA est modifié de manière unique dans les cellules cancéreuses, et ce fait nous a permis de concevoir un médicament qui ciblait uniquement la forme de PCNA dans les cellules cancéreuses. Notre pilule anticancéreuse est comme une tempête de neige qui ferme un hub aérien clé, interrompant tous les vols entrants et sortants uniquement dans les avions transportant des cellules cancéreuses", a déclaré Malkas, auteur principal de la nouvelle étude publiée aujourd'hui dans Cell Chemical Biology. "Les résultats ont été prometteurs. AOH1996 peut supprimer la croissance tumorale en monothérapie ou en traitement combiné dans des modèles cellulaires et animaux sans entraîner de toxicité. La chimiothérapie expérimentale fait actuellement l'objet d'un essai clinique de phase 1 chez l'homme à City of Hope."

AOH1996 s'est révélé efficace dans la recherche préclinique sur les cellules dérivées des cancers du sein, de la prostate, du cerveau, des ovaires, du col de l'utérus, de la peau et du poumon et est exclusivement licencié par City of Hope à RLL, LLC, une société de biotechnologie cofondée par Malkas et qui détient une participation financière. dans.

Les chercheurs ont testé AOH1996, un inhibiteur de PCNA à petite molécule, dans plus de 70 lignées de cellules cancéreuses et plusieurs cellules témoins normales. Ils ont découvert qu’AOH1996 tue sélectivement les cellules cancéreuses en perturbant le cycle de reproduction cellulaire normal. Il cible ce qu’on appelle les conflits de transcription et de réplication, qui se produisent lorsque les mécanismes responsables de l’expression des gènes et de la duplication du génome entrent en collision. La thérapie expérimentale a empêché les cellules dont l’ADN était endommagé de se diviser en phase G2/M et de faire une copie d’un ADN défectueux en phase S. En conséquence, AOH1996 a provoqué la mort des cellules cancéreuses (apoptose), mais n’a pas interrompu le cycle de reproduction des cellules souches saines.

"Personne n'a jamais ciblé le PCNA comme thérapeutique parce qu'il était considéré comme" inutilisable ", mais City of Hope a clairement pu développer un médicament expérimental pour une cible protéique difficile", a déclaré Long Gu, Ph.D., auteur principal de l'étude. l'étude et professeur de recherche agrégé au Département de diagnostic moléculaire et de thérapeutique expérimentale de l'Institut de recherche Beckman de City of Hope. « Nous avons découvert que le PCNA est l'une des causes potentielles de l'augmentation des erreurs de réplication des acides nucléiques dans les cellules cancéreuses. Maintenant que nous connaissons la zone problématique et pouvons l'inhiber, nous allons creuser plus profondément pour comprendre le processus permettant de développer des médicaments anticancéreux plus personnalisés et ciblés. "

Il est intéressant de noter que des expériences ont montré que la pilule expérimentale rendait les cellules cancéreuses plus sensibles aux agents chimiques qui causent des dommages à l'ADN ou aux chromosomes, tels que le cisplatine, un médicament de chimiothérapie, ce qui laisse entendre que l'AOH1996 pourrait devenir un outil utile dans les thérapies combinées ainsi que pour le développement de nouveaux produits chimiothérapeutiques. .