Une méthode nouvelle, simple et accessible crée de la puissance

UNIVERSITY PARK, PA — Les structures chimiques appelées cyclopropanes peuvent augmenter la puissance et affiner les propriétés de nombreux médicaments, mais les méthodes traditionnelles pour créer cette structure ne fonctionnent qu'avec certaines molécules et nécessitent des ingrédients hautement réactifs, potentiellement explosifs. Aujourd'hui, une équipe de chercheurs de Penn State a identifié et démontré un moyen sûr, efficace et pratique de créer des cyclopropanes sur une grande variété de molécules en utilisant un processus chimique jusqu'alors non décrit. Avec un développement supplémentaire, la nouvelle méthode...décrit dans un article publiédans la revue Science – pourrait transformer la manière dont ce processus important se déroule lors du développement et de la création de médicaments.

Les cyclopropanes sont un élément clé de nombreux médicaments actuellement approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis, notamment ceux utilisés pour traiter le COVID-19, l'asthme, l'hépatite C et le VIH/SIDA. Ces structures peuvent augmenter la puissance d'un médicament, modifier sa capacité à se dissoudre dans l'organisme, minimiser ses interactions avec des cibles involontaires et, par ailleurs, affiner ses performances. Les cyclopropanes sont un anneau de trois atomes de carbone connectés, un carbone étant attaché au reste de la molécule médicamenteuse et les deux autres étant chacun attachés à deux atomes d'hydrogène.

"Les cyclopropanes sont un composant essentiel de nombreux médicaments et leur ajout aux candidats médicaments peut constituer une partie importante du processus de découverte de médicaments", a déclaré Ramesh Giri, professeur de chimie à l'Eberly College of Science de Penn State et chef de l'équipe de recherche. « Les efforts précédents pour améliorer la création de cyclopropanes se sont concentrés sur la modification d’une voie mécanistique dévolue il y a plus de 60 ans. Nous avons abordé cela sous un angle différent et identifié une voie complètement nouvelle, simple, pratique et largement applicable.

La nouvelle méthode transforme une structure chimique spécifique de composés appelés alcènes, utilisés dans la synthèse de nombreuses molécules, en cyclopropanes. La méthode tire parti de la « chimie radicalaire », où les étapes intermédiaires des réactions laissent certains atomes de carbone avec des électrons non appariés appelés radicaux libres qui propulsent la réaction. Cette méthode spécifique utilise la lumière visible pour lancer la réaction et utilise des ingrédients chimiques courants, notamment l’oxygène.

Les méthodes traditionnelles de création de cyclopropanes nécessitent des ingrédients très réactifs et difficiles à obtenir et doivent être réalisées dans des conditions contrôlées, et les composés résultants ont souvent une durée de conservation très courte. Ces ingrédients instables sont essentiels à la production d’un composé intermédiaire appelé carbène, un atome de carbone hautement réactif doté de deux électrons non appariés. La nouvelle méthode contourne complètement l’intermédiaire carbène, produisant les électrons non appariés un par un sous forme de radicaux.

"Tous les ingrédients utilisés dans cette voie sont disponibles dans le commerce ou faciles à créer en laboratoire et ne nécessitent aucune précaution de sécurité particulière, et le produit final peut être stocké pendant des périodes prolongées", a déclaré Giri. « Nous pouvons ajouter tous les ingrédients dans un seul mélange tout en étant exposé à l’air contenant aussi peu que 10 % d’oxygène, et cela se déroule en une seule étape. La réaction est suffisamment simple et sûre pour que nous prévoyions même de l’inclure dans un laboratoire de chimie de premier cycle.

Un autre inconvénient des méthodes traditionnelles est qu’elles ne fonctionnent généralement pas avec des molécules complexes. Pour cette raison, les cyclopropanes sont généralement installés au début de la synthèse, lorsque la molécule est moins complexe, mais les étapes suivantes peuvent provoquer l'ouverture du cycle, et les tentatives ultérieures de fabrication de dérivés de la molécule nécessiteraient de revenir à ces premières étapes. Grâce à cette nouvelle méthode, les chercheurs ont réussi à transformer une variété d’alcènes présentant un large éventail de complexités en cyclopropanes, notamment des composés pharmaceutiquement pertinents tels que l’estrone stéroïde, la pénicilline et la vitamine B.

"Nous avons exploré toute la gamme de complexité moléculaire que les gens pourraient rencontrer lors de la synthèse de médicaments", a déclaré Giri. « Dans certains cas, les méthodes traditionnelles peuvent permettre de développer le même produit final, mais en plusieurs étapes supplémentaires. Dans d’autres cas, les méthodes traditionnelles seraient incapables de créer ces produits, car les alcènes de départ sont trop sensibles ou trop complexes. La nouvelle méthode est non seulement plus sûre, plus efficace et plus pratique, mais elle offre également une gamme d’applications plus large que les méthodes traditionnelles.